ノルアドレナリン【アレルギー関連】 2010年10月19日 (Tue) 研究課題 探Q事務所 > 各種、予備録 > ノルアドレナリン【アレルギー関連】

PDQ®がん用語辞書 より

ノルアドレナリン
【仮名】のるあどれなりん
【原文】noradrenaline

一部の神経細胞や副腎で作られる化学物質。神経伝達物質（神経細胞が情報伝達のために使用する化学物質）とホルモン（血流に乗って移動し、他の細胞や器官の動作を制御する化学物質）の両方の作用を示す。ノルアドレナリンは、ストレスおよび血圧が低いことに反応して、副腎から放出される。「norepinephrine（ノルエピネフリン）」とも呼ばれる。

ヒスタミン受容体【アレルギー関連】 2010年10月19日 (Tue) 研究課題 探Q事務所 > 各種、予備録 > ヒスタミン受容体【アレルギー関連】

ヒスタミン受容体
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』

ヒスタミン受容体(－じゅようたい、Histamine Receptor)とは生理活性物質であるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出されて機能する[1][2]。1937年に合成のアミン誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くの抗ヒスタミン薬が作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ(Non-H1)が存在すると考えられるようになった[3]。1972年にはNon-H1受容体(いわゆるH2受容体)の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。2010年現在ではヒスタミン受容体には少なくともH1-H4の4種類が存在することが知られている。これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体(GPCR)である。

目次
1 シグナル伝達
2 サブタイプ
2.1 H1受容体
2.2 H2受容体
2.3 H3受容体
2.4 H4受容体
3 出典
4 参考文献

シグナル伝達

G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。(橙)ヒスタミン、(赤)ヒスタミン受容体、(青)Gタンパク質、(緑)エフェクターヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインに生理活性アミンであるヒスタミンが結合する。すると、細胞内にカップリングしているGTP結合タンパク質(いわゆるGタンパク質)の活性化が行われる。Gタンパク質はGDPが結合しているGαをはじめ、Gβ、Gγの計3つのサブユニットから構成されているが、これらの3量体(Gαβγ)は不活性型であり、通常はこの不活性型が受容体に結合している。Gタンパク質が活性化されるとGαに結合していたGDPがGTPに置き換えられ(GTP-GDP交換反応)、受容体タンパク質からGタンパク質が解離する。その際にGαβγはGαとGβγに分離してそれぞれ効果器(エフェクター、図中ではAdenylate Cyclase)と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていく。

サブタイプ
ヒスタミン受容体 受容体 機序 機能 受容体拮抗薬 ヒスタミンとの親和性(ヒト)[4]
H1 Gq/11,PLC↑ 回腸の収縮
概日リズムの調節
血管拡張作用
気管支収縮
中枢神経系における神経伝達
Th1反応の増強
ジフェンヒドラミン
クロルフェニラミン
フェキソフェナジン
プロメタジン
ケトチフェン
pKi=4.2
H2 Gs
Ca2+↑ 心機能調節
陽性変力作用
陽性変時作用
陰性変周期作用
胃酸分泌亢進
平滑筋弛緩
ラニチジン
シメチジン
ファモチジン
pKi=4.3
H3 Gi 中枢での神経伝達
シナプス前性の自己受容体
ABT-239
シプロキシファン
クロベンプロピット
チオペラミド
pKi=8.0
H4 Gi マスト細胞等の免疫細胞の遊走
チオペラミド
JNJ 7777120
pKi=7.8

H1受容体
H1受容体はGqタンパク質とカップリングしており、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を行う。それにより生成されたジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸がそれぞれプロテインキナーゼCや小胞体からのカルシウムイオンの動員を引き起こす。これらは標的となる細胞内タンパク質をリン酸化させることで活性化する。H1受容体はアレルギーに深く関与することが広く知られており、血管拡張や血管透過性亢進、気管支収縮などを引き起こす。H1受容体の拮抗薬は抗アレルギー薬として用いられているが、中枢神経系に移行する性質を持つために脳機能を調節するヒスタミン神経の働きを抑え、鎮静作用を示す薬物も多い。

H2受容体
H2受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。第3膜貫通ドメインに存在するAsp98のカルボキシル基がヒスタミンのエチルアミン基を水素結合により、第5膜貫通ドメインのAsp186とThr190がヒスタミンのイミダゾール環窒素に結合する水素を同様に水素結合で捕捉する[5]。H2受容体はGsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役しており、サイクリックAMP産生量の上昇やプロテインキナーゼAの活性化を引き起こす。

H2受容体へリガンドが結合することで胃酸の分泌が制御されており、胃壁細胞のプロトンポンプ(H+/K+ATPase)αサブユニットの発現が亢進するという報告もある[6]。胃酸の分泌はヒスタミンの他にもアセチルコリンやガストリンにより制御されているが、H2受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、消化性潰瘍の治療薬として臨床応用されている。他にも、H2受容体は気道や血管の平滑筋弛緩、サプレッサーT細胞の誘導による免疫細胞増殖抑制[7][8]、好塩基球の遊走抑制[9]などの作用を示すことが報告されている。

H3受容体
H3受容体は1983年にシナプス前性の自己受容体として発見され[10]、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。中枢神経系においては大脳皮質や海馬、扁桃核、淡蒼球などに分布しており、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに発現している[11]。動物種によりH3受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのアミノ酸が異なっていることが原因の一つあると考えられる(ラット:Ala119,Val122,ヒト:Thr119,Ala122)[12]。 H3受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくヘテロ受容体としても機能し、H3受容体の活性化によりドパミンやアセチルコリン、GABAなど神経伝達物質の放出が制御されている[13]。

H4受容体
H4受容体はマスト細胞[14]や好酸球[15]の動員を引き起こす。同様にH4受容体を介した細胞遊走は好中球[16]や樹状細胞[17]でも報告されている。2004年にはケモカインの一種であるCCL16がH4受容体のリガンドであることが明らかにされた[18]。

ヒスタミン【アレルギー関連】 2010年10月19日 (Tue) 研究課題 探Q事務所 > 各種、予備録 > ヒスタミン【アレルギー関連】

以下、Wikipedhiaより引用。


ヒスタミン (histamine) は分子式C5H9N3、分子量 111.14 の活性アミンである。1910年に麦角抽出物中の血圧降下物質としてヘンリー・デールとパトリック・プレイフェア・レイドローが発見した。

合成・代謝
ヒスタミンは食物から直接体内に取り込まれるほか、生体内で合成される。

体内での合成
ヒスチジン脱炭酸酵素[2] [3] (HDC) により必須アミノ酸であるヒスチジンから合成され、主にヒスタミン-N-メチル基転移酵素[4] [5]、やジアミン酸化酵素[6] [7]等で分解され、その後、イミダゾール酢酸[8]となり排出される。肥満細胞中に高濃度で存在し、肺、肝臓、胃粘膜、脳などにも存在し、それぞれの生理機能を担っている。

細菌による合成
ヒスタミンを産生する菌は、ヒスチジン脱炭酸酵素を有するもので、Morganella morganii（モルガン菌）、Klebsiella oxytoca及び好塩性菌のPhotobacterium phosphoreum、Photobacterium damsela等が知られている。なお、Photobacterium属菌の中には0℃の低温で増殖するものがある[9]。これらの細菌により合成され、食品中（発酵食品、チーズ[10]、鮮度の落ちた魚）に蓄積された、ヒスタミンは食中毒の原因となる[11]。なお、Morganella morganiiによると考えられる、血小板輸血後の敗血性ショック症状も報告されている[12]。

主な作用
肥満細胞のほか、好塩基球やECL細胞（enterochromaffin-like cell）がヒスタミン産生細胞として知られているが、普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激により細胞外へ一過的に放出される。また、マクロファージ等の細胞ではHDCにより産生されたヒスタミンを顆粒に貯蔵せず、持続的に放出することが知られている。


血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用があり、アレルギー反応や炎症の発現に介在物質として働く。ヒスタミンが過剰に分泌されると、ヒスタミン1型受容体(H1受容体)というタンパク質と結合して、アレルギー疾患の原因となる。

神経組織では神経伝達物質として働き、音や光などの外部刺激および情動、空腹、体温上昇といった内部刺激などによっても放出が促進され、オキシトシン分泌や覚醒状態の維持、食行動の抑制、記憶学習能の修飾などの生理機能を促進することで知られている。




受容体
詳細は「ヒスタミン受容体」を参照

ヒスタミンは特異的な受容体を介してその作用を発揮する。現在のところ4種のGタンパク質共役型受容体が発見されており、受容体によりヒスタミンが結合したときの作用が異なる。ヒスタミン受容体の作用を抑えるのが抗ヒスタミン薬であるが、成分によって抗アレルギー、胃酸抑制の作用を示す。

H1型--平滑筋、血管内皮細胞や中枢神経などで発現し、炎症やアレルギー反応に関わる。
H2型--消化管の細胞などで発現し胃酸分泌反応に関わる。
H3型--中枢神経系などで発現し、ヒスタミン、セロトニン、ノルアドレナリンなどの神経伝達物質の放出を促進する。
H4型--2000年にクローニングされた。胸腺、脾臓、小腸などで発現が確認されている。H1受容体拮抗薬で抑えられない痒みにH4受容体が関与しているのではないかといわれているが、詳細な働きはまだわかっていない。